Атмосфера. Новости кардиологии, 2021, № 2

Главный редактор 
Ю.А. Карпов
Редакционная коллегия
Ф.Т. Агеев (Москва) 
Т.В. Балахонова (Москва)
Ю.А. Васюк (Москва)
А.С. Галявич (Казань)
Г.Е. Гендлин (Москва)
С.Я. Ерегин (Ярославль)
Р.С. Карпов (Томск)
Ж.Д. Кобалава (Москва)
Е.Д. Космачева (Краснодар)
Р.М. Линчак (Москва)
Ю.М. Лопатин (Волгоград)
А.И. Мартынов (Москва)
С.В. Недогода (Волгоград) 
Ю.П. Никитин (Новосибирск)
В.И. Подзолков (Москва)
А.П. Ребров (Саратов)
О.П. Ротарь (Санкт-Петербург)
А.Н. Самко (Москва)
И.И. Староверов (Москва)
Е.И. Тарловская (Нижний Новгород) 
А.Б. Хадзегова (Москва)
И.Е. Чазова (Москва)
А.И. Чесникова (РостовнаДону)
С.С. Якушин (Рязань)

Научный редактор
А.В. Мелехов 
Ответственный редактор
Г.В. Ходасевич
Дизайнер
К.И. Семенов
Корректор
К.И. Семенов
Воспроизведение любой части настоящего 
издания в любой форме без письменного 
разрешения издательства запрещено.
Мне ние редакции может не совпадать 
с точкой зрения авторов публикуемых 
материалов. 
От вет ст вен ность за со дер жа ние
рекламы не сут рек ла мо да те ли.

По вопросам подписки обращаться:  
atmpress2012@ya.ru  
или по тел. +7 (495) 730 63 51 

По вопросам размещения рекламы 
обращаться: hatmo@atmosphereph.ru

Адрес редакции: 121552 Москва,  
ул. 3я Черепковская, д. 15а

Учредитель/издатель:  
ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”. 
Почтовый адрес издательства: 
127018 Москва, ул. Сущевский Вал, 5, стр. 15. 
Сайт: http://atm-press.ru

Журнал “Атмосфера. Новости кардиологии”
Свидетельство о регистрации СМИ  
ПИ № ФС77-70256 от 30.06.2017 г.

Отпечатано в ООО “Группа Компаний Море”: 
101000 Москва, Хохловский пер., д. 7-9, стр. 3, 
http://www.группаморе.рф/

Тираж 6000 экз.  

© 2021  ООО “Издательское 
предприятие “Атмосфера”

АТМОСФЕРА Atmosphere
#2   2021

НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ     
 
 
 
 ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Подписной индекс в Объединенном каталоге “Пресса России” Е38946

Актуальные вопросы 
кардиологии
3 Эффективность и безопасность достижения 
новых низких целевых уровней холестерина 
липопротеидов низкой плотности:  
роль комбинированной терапии

Ю.А. Карпов

Новости 12 Новости кардиологии

Клиническая 
фармакология
15 Исследование сравнительной 
фармакокинетики и биоэквивалентности 
препарата Липертанс с препаратами  
Норваск, Липримар и Престариум А  
при их сочетанном одновременном приеме 

А.Я. Андреев, Е.И. Исаченко, Т.В. Горохова

Научный обзор 23 Лекарственно-индуцированная фибрилляция 
предсердий, ассоциированная с приемом 
лекарственных средств для лечения 
заболеваний бронхолегочной системы

О.Д. Остроумова, М.С. Черняева,  
Л.К. Данилова, И.Ф. Кроткова,  
Е.Е. Павлеева, Д.А. Сычев

Система координат 29 Место нитратов в лечении пациентов  
со стенокардией: рекомендации,  
мнения и научные факты

С.Р. Гиляревский, М.В. Голшмид,  
Н.Г. Бенделиани, И.М. Кузьмина

34 Новая липидснижающая терапия –  
5 лет успеха

Ю.А. Карпов

Содержание
Содержание

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных 
журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы  
основные научные результаты диссертаций на соискание  
ученых степеней доктора и кандидата наук.

Editor-in-Chief 
Yu.А. Karpov

Editorial Board
F.Т. Ageev (Moscow) 
Т.V. Balakhonova (Moscow)
Yu.А. Vasyuk (Moscow)
А.S. Galyavich (Kazan)
G.Е. Gendlin (Moscow)
S.Ya. Eregin (Yaroslavl)
R.S. Karpov (Tomsk)
Zh.D. Kobalava (Moscow)
Е.D. Kosmacheva (Krasnodar)
R.M. Linchak (Moscow)
Yu.М. Lopatin (Volgograd)
А.I. Martynov (Moscow)
S.V. Nedogoda (Volgograd) 
Yu.P. Nikitin (Novosibirsk)
V.P. Podzolkov (Moscow)
А.P. Rebrov (Saratov)
О.P. Rotar (St. Petersburg)
А.N. Samko (Moscow)
I.I. Staroverov (Moscow)
Е.I. Tarlovskaya (Nizhny Novgorod) 
А.B. Khadzegova (Moscow)
I.Е. Chazova (Moscow)
А.I. Chesnikova (Rostov-on-Don)
S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific Editor
А.V. Melekhov 
Executive Editor
G.V. Khodasevich
Designer
K.I. Semenov
Corrector
K.I. Semenov

Reproduction of any part of this publication in any 
form without written permission of the publisher is 
prohibited.
Editorial opinion may not reflect the views of the 
authors of published materials.
Responsibility for the content of advertising, adver-
tisers are.

Regarding subscription, please contact 
us by e-mail: atm-press2012@ya.ru

For advertising, please contact us  
by e-mail: hatmo@atmosphere-ph.ru

Editorial Office: 121552 Moscow,  
3rd Cherepkovskaya street, 15a

Founder/publisher: LLC “Аtmosphere”. 
Postal address of publisher: 
127018, Moscow, Suschevsky Val, 5, bldg 15. 
Site: http://atm-press.ru 
 
The journal “Atmosphere. Cardiology News” 
Certificate of registration of mass media 
PI № FS77-70256 on June 30, 2017 
 

Printed in LLC “Group of Companies Sea”: 
101000 Moscow, Khokhlovskiy pereulok, 7-9,  
bldg 3, https://tipografiya-more.tiu.ru
Circulation 6000 copies.

© 2021 LLC “Аtmosphere”

ATMOSPHERE
#2   2021

CARDIOLOGY NEWS    
 
 
 
 
 A JOURNAL FOR MEDICAL PRACTITIONER

Subscription index in the CONSOLIDATED CATALOGUE “Press of Russia” Е38946

Topics of Interest 
in Cardiology
3 Efficacy and Safety of Achieving Novel  
Low-density Lipoprotein Cholesterol Target  
Levels: The Role of Combination Therapy

Yu.A. Karpov

News 12 Cardiology News

Clinical Pharmacology 15 Comparative Pharmacokinetics  
and Bioequivalence Study of Lipertans  
with Norvasc, Liprimar, and Prestarium A  
as Concomitant Therapy

A.Ya. Andreev, E.I. Isachenko,  
and T.V. Gorokhova

Review 23 Drug-induced Atrial Fibrillation Associated  
with Administration of Drugs for Treatment  
of Respiratory Diseases

O.D. Ostroumova, M.S. Cherniaeva,  
L.K. Danilova, I.F. Krotkova,  
E.E. Pavleeva, and D.A. Sychev

Coordinate System 29 Role of Nitrates in the Treatment of Patients  
with Angina Pectoris: Guidelines, Opinions,  
and Scientific Facts

S.R. Gilyarevsky, M.V. Golshmid,  
N.G. Bendeliani, and I.M. Kuzmina

34 Novel Lipid-lowering Therapy –  
5 Years of Success

Yu.A. Karpov

Contents
Contents

The journal is included in the List of leading  
peer-reviewed journals where applicants for science  
degree of doctor and candidate of medical sciences  
should publish the main results of their researches. 

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021

http://atm-press.ru

3

Актуальные вопросы кардиологии

Нарушения липидного обмена (дислипидемии) – одно 

из наиболее распространенных метаболических наруше-

ний. Особенностью дислипидемии является отсутствие 

немедленных осложнений; риск связан с долгосрочным 

воздействием высокого уровня холестерина (ХС) на со-

стояние стенки артерий, приводящим к сужению просве-

та артерий и ограничению кровотока в жизненно важных 

органах [1–3]. Такое длительное воздействие повышен-

ного уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 

приводит к формированию атеросклеротических бляшек, 

что порождает широкий спектр симптомов и заболеваний 

в зависимости от поражения того или иного сосудистого 

бассейна – коронарные, церебральные, почечные артерии, 

артерии нижних конечностей. В этой связи можно утверж-

дать, что именно нарушения липидного обмена оказывают 

долгосрочное воздействие на здоровье населения, а на 

лечение последую щих ишемических осложнений (инфаркт 

миокарда (ИМ), ишемический инсульт, ишемия нижних 

конечностей и т.д.) необходимо направлять значительные 

ресурсы системы здравоохранения в любой стране, в том 

числе в Российской Федерации. 

Для контроля дислипидемии до последнего времени 

использовались в первую очередь ингибиторы 3-гидрокси-

3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-ре-

дук та за) (статины), которые имеют выраженную внутри-
классовую вариабельность интенсивности липидснижаю-
щего действия, селективные ингибиторы абсорбции ХС 
(эзетимиб) и фибраты [1, 4]. В связи с трендом на более 
агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП, особенно у паци-
ентов с высокой степенью сердечно-сосудистого риска, 
на первые позиции клинического применения вышли вы-
сокоинтенсивные статины: розувастатин и аторвастатин. 
В последнее десятилетие в результате сотрудничества 
исследователей разных специальностей были разрабо-
таны моноклональные антитела – ингибиторы пропро-
теиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), 
которые блокируют фермент PCSK9, ответственный за 
консолидированное связывание молекулы ХС ЛПНП с ее 
специфическим рецептором (ЛПНП-Р) [5]. Повышенная 
экспрессия этого фермента (синтезируется в печени и вы-
водится во внеклеточное пространство) связана с более 
низкой плотностью ЛПНП-Р и, следовательно, с более вы-
соким уровнем ХС ЛПНП в плазме. Препараты этого клас-
са (алирокумаб и эволокумаб, вводимые подкожно 1 раз в 
2–4 нед) прошли необходимые клинические исследования 
и были зарегистрированы для применения у пациентов с 
тяжелыми формами дислипидемии, а также при недоста-
точной эффективности или непереносимости статинов. 
Фактически в это же время в клинику приходит и занима-
ет всё более сильные позиции концепция комбинирован-
ной липидснижающей терапии, перспективность которой 
окончательно была подтверждена в клиническом исследо-
вании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin 

Эффективность и безопасность 
достижения новых низких  
целевых уровней холестерина 
липопротеидов низкой плотности:  
роль комбинированной терапии

Ю.А. Карпов

Длительное воздействие повышенного уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводит 
к формированию атеросклеротических бляшек, что порождает широкий спектр симптомов и заболеваний в зависимости 
от поражения того или иного сосудистого бассейна – коронарные, церебральные, почечные артерии, артерии 
нижних конечностей. В последние десятилетия было доказано, что снижение уровня ХС ЛПНП с помощью статинов, 
эзетимиба и ингибиторов PCSK9 сопровождается значительным уменьшением риска развития атеросклеротических 
сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними осложнений. Более того, было показано, что более интенсивная 
липидснижаюшая терапия, особенно стратегия комбинированного применения препаратов с разным механизмом 
действия, в большей мере обеспечивает профилактику фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. 
В статье рассматривается новая концепция активной липидснижающей терапии с более ранним применением 
комбинаций лекарственных препаратов, включая фиксированные комбинации статинов и эзетимиба.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, липидснижающие препараты, ингибиторы 
PCSK9, комбинация розувастатина и эзетимиба.

Юрий Александрович Карпов – докт. мед. наук, профессор, 
рук. отдела ангиологии ФГБУ “НМИЦ кардиологии” 
МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12382

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021
http://atm-press.ru

4

Актуальные вопросы кардиологии

Efficacy International Trial) в виде комбинации симвастати-
на с эзетимибом [6]. В этом исследовании впервые было 
доказано, что большее снижение уровня ХС ЛПНП в группе 
комбинированной терапии статином с эзетимибом по 
сравнению с монотерапией статином (в среднем до 53,2 
и 69,5 мг/дл соответственно) у пациентов после острого 
коронарного синдрома (ОКС) в долгосрочной перспективе 
сопровождается улучшением прогноза за счет снижения 
частоты развития основных ишемических событий (сердечно-
сосудистая смерть, нефатальный ИМ и инсульт) на 
10% (рис. 1). 
Благодаря появлению нового класса липидснижающих 
препаратов в течение последнего десятилетия в клинических 
рекомендациях была представлена стратегия интенсивного 
снижения уровня липидов с достижением целевого 
уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) у пациентов с 
очень высоким сердечно-сосудистым риском [1, 4]. Хотя 
и было доказано, что агрессивные стратегии снижения 
уровня липидов способствуют дополнительному снижению 
риска развития сердечно-сосудистых событий, долгосрочная 
безопасность этой стратегии, в частности влияние на 
инсульт и когнитивные способности, вызывала вопросы. 
Несмотря на эволюцию стратегии лечения дислипидемии, 
по-прежнему остаются вопросы по оптимальному уровню 
ХС ЛПНП для пациентов с различным сердечно-сосудистым 
риском; на сколько мы можем и должны снизить уровень ХС 
ЛПНП; что еще необходимо принимать во внимание, помимо 
профиля риска пациентов и целевого уровня ХС ЛПНП?

Преимущества от снижения уровня  
ХС ЛПНП: концепция остаточного риска
Несмотря на представление в клинических рекомендациях 
всё более низких целевых показателей ХС ЛПНП, в 
целом на популяционном уровне сохраняется значительный 

остаточный риск сердечно-сосудистых событий. Появление 
новых и прогрессирование старых атеросклеротических 
бляшек продолжается на протяжении десятков лет жизни 
индивидуума, особенно при высоких уровнях ХС, а также 
большей продолжительности воздействия. Наиболее ярким 
примером этого положения являются пациенты с семейной 
гиперхолестеринемией (ГХС) [7]. Как правило, последствия 
этой дислипидемии в виде ишемических событий развива-
ются с возрастом, но при семейной ГХС генетическая пред-
расположенность приводит к тому, что уровень ХС ЛПНП 
сильно повышается с самого начала жизни, что увеличивает 
риск сердечно-сосудистых осложнений уже в молодом воз-
расте, особенно в случае гомозиготных мутаций, когда ИМ 
может возникать даже у детей.
Очень близкие закономерности, хотя и менее выра-
женные, можно наблюдать среди населения в целом. В до-
кументе консенсусной группы Европейского общества по 
атеросклерозу (European Atherosclerosis Society, EAS), ос-
нованном на оценке данных генетических исследований, 
проспективных эпидемиологических когортных исследо-
ваний, исследований с рандомизацией по Менделю и ран-
домизированных клинических исследований препаратов, 
направленных на снижение уровня ХС ЛПНП, включающих 
более 2 млн. участников с более чем 20 млн. человеко-лет 
наблюдения, указывается на устойчивую связь между аб-
солютным снижением уровня ХС ЛПНП и риском атеро-
склеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) 
[2]. Эти данные подчеркивают необходимость ранней кор-
рекции дислипидемии, что в конечном счете может приве-
сти к необходимости менее интенсивной терапии в долго-
срочной перспективе. Следовательно, снижение уровня 
ХС ЛПНП будет пропорционально снижать риск развития 
АССЗ и их осложнений.
Еще одним аспектом проблемы остаточного риска яв-
ляется развитие сердечно-сосудистых событий у паци-
ентов, которые достигли целевых уровней ХС ЛПНП при 
проведении гиполипидемической терапии. Традиционны-
ми являются представления о том, что лица без факторов 
сердечно-сосудистого риска имеют низкий риск развития 
атеросклероза, однако и у них наблюдаются сердечно-со-
судистые события. В одном из исследований признаки 
субклинического атеросклероза присутствовали у полови-
ны пациентов без факторов сердечно-сосудистого риска 
[8]. Была установлена прямая и независимая связь между 
уровнем ХС ЛПНП, наличием и выраженностью атероскле-
ротического поражения, что свидетельствует в пользу сни-
жения уровня ХС ЛПНП в рамках первичной профилактики 
даже у лиц с относительно низким уровнем риска. В не-
давно представленных новых рекомендациях Европей-
ского кардиологического общества (European Society of 
Cardiology, ESC) по предупреждению сердечно-сосудистых 
заболеваний в реальной клинической практике предложен 
новый алгоритм оценки сердечно-сосудистого риска – об-

Рис. 1. Исследование IMPROVE-IT: влияние гиполипиде-
мической терапии на риск развития событий первичной 
конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефаталь-
ный ИМ и инсульт) у пациентов после ОКС (по [6]). Отноше-
ние рисков 0,90; 95% доверительный интервал 0,84–0,97; 
p = 0,003; число нуждающихся в лечении больных – 56. 
Снижение частоты ИМ на 13%, ишемического инсульта – на 
21%. Симвастатин – 22,2% (1704 события), эзетимиб/сим-
вастатин – 20,4% (1544 события).

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021

http://atm-press.ru

5

Актуальные вопросы кардиологии

новленная шкала SCORE – SCORE2 и SCORE2-ОР, которая 

оценивает 10-летний риск фатальных и нефатальных сер-

дечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) у практически 

здоровых людей в возрасте 40–69 и 70–89 лет соответ-

ственно с факторами риска, которые не лечились или были 

стабильными в течение нескольких лет [9]. Этот новый ин-

струмент оценки повышает точность определения степени 

риска и, соответственно, расширяет когорту лиц, нуждаю-

щихся в липидснижающей терапии.

В дополнение к риску, связанному с уровнем ХС ЛПНП, 

другие механизмы, включая воспалительные, протромбо-

тические и метаболические, могут способствовать возник-

новению и повторению сердечно-сосудистых осложнений 

атеросклероза [10]. По этой причине раннее назначение 

антидислипидемических препаратов, которые не только 

снижают уровень ХС, но и оказывают целый ряд плейотроп-

ных эффектов, может предотвратить последующие собы-

тия, связанные с атеросклерозом. 

В последние 25 лет после завершения первого крупно-

масштабного исследования было проведено много анали-

зов, в которых пытались количественно оценить пользу от 

снижения уровня ХС ЛПНП в отдаленном периоде и то, как 

это приводит к снижению риска развития клинических собы-

тий, представленных в виде конечных точек. Крупнейшим из 

них стал метаанализ, проведенный исследователями, вхо-

дящими в Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration 

(Сотрудничество исследователей по контролю холестери-

на), включивший данные из 27 клинических рандомизиро-

ванных исследований с применением липидснижающих 

препаратов, в которых приняли участие 174 149 пациентов. 

В нем было показано, что у пациентов с 5-летним риском 

развития главных сосудистых событий меньше 10% вероятность 
событий комбинированной конечной точки, включающей 
нефатальный ИМ, коронарную смерть, ишемический 

инсульт или коронарную реваскуляризацию, может быть 

безопасно снижена с помощью стандартных схем статино-

терапии, при этом снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л 
приводило к снижению таких осложнений на 22,5% [11].
Наиболее эффективный класс липидснижающих препаратов (
ингибиторы PCSK9) позволяет снизить уровень 
ХС ЛПНП больше, чем другие представители арсенала 
гиполипидемических средств. Применение ингибиторов 
PCSK9, хорошо изученных в рандомизированных контролируемых 
исследованиях, на фоне терапии статинами позволило 
достичь уровня ХС ЛПНП 0,78 ммоль/л (30 мг/дл), 
что сопровождалось дополнительным снижением риска 
сердечно-сосудистых событий [12]. Следует отметить, что 
достижение более низких уровней ХС ЛПНП по сравнению 
с прописанными в клинических рекомендациях могло бы 
дать больше пользы для пациентов с АССЗ, однако данные 
исследований весьма противоречивы. Так, в метаанализе, 
включавшем 34 клинических исследования, в которых у 
136 299 пациентов было достигнуто более интенсивное и 
у 133 989 пациентов – менее интенсивное снижение уров-
ня ХС ЛПНП, было проанализировано влияние ХС ЛПНП на 
клинические события. Одновременно в этом анализе из-
учался вопрос, что более важно с точки зрения снижения 
риска сердечно-сосудистых событий – степень (интенсив-
ность) снижения уровня ХС ЛПНП или исходный уровень 
ХС ЛПНП [13]. Сравнение более интенсивного с менее ин-
тенсивным снижением уровня ХС ЛПНП показало, что чем 
выше были исходные уровни ХС ЛПНП, тем большим было 
снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.
В крупнейшем исследовании ODYSSEY OUTCOMES 
(Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute 
Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab), в 
котором приняли участие 18 924 пациента с уровнем ХС 
ЛПНП ≥1,8 ммоль/л (70 мг/дл) на фоне статинотерапии, 
перенесших ОКС в течение предыдущих 12 мес, рандоми-
зированных в группу алирокумаба либо плацебо, у пациен-
тов с исходным уровнем ХС ЛПНП ≥2,6 ммоль/л (100 мг/дл) 
были получены более выраженные результаты по сниже-
нию риска развития как событий, входящих в первичную 

Рис. 2. Влияние алирокумаба на риск сердечно-сосудистых событий в подгруппах пациентов после ОКС с разным исходным 
уровнем ХС ЛПНП [14]. Снижение относительного риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть 
от ишемической болезни сердца, ИМ, инсульт или нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации) на фоне те-
рапии алирокумабом в сравнении с плацебо не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП (p = 0,09). При анализе абсолютного 
риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий было выявлено значимое взаимодействие с исходным уров-
нем ХС ЛПНП, при этом наибольший эффект алирокумаба наблюдался в подгруппе с исходным уровнем ХС ЛПНП ≥100 мг/дл 
(p < 0,0001). ДИ – доверительный интервал, ОР – отношение рисков. 

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021
http://atm-press.ru

6

Актуальные вопросы кардиологии

комбинированную конечную точку (смерть от ишемической 

болезни сердца, нефатальный ИМ, ишемический инсульт 

или нестабильная стенокардия, требующая госпитализа-

ции), так и ее компонентов по отдельности за 2,8 года ле-

чения и наблюдения (рис. 2) [14].

Существует ли риск нежелательных 
явлений при значительном  
снижении уровня ХС ЛПНП?

Появление ингибиторов PCSK9 позволило более 

агрессивно снижать уровень ХС ЛПНП, что повлекло за со-

бой обсуждение вопросов, связанных с безопасностью. 

Первые результаты длительного исследования ODYSSEY 

LONG TERM (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab 

Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in High 

Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia), в ко-

тором алирокумаб назначался на фоне максимально пере-

носимой терапии статинами, были неожиданными: у паци-

ентов достигался и поддерживался уровень ХС ЛПНП ниже 

0,39 ммоль/л (15 мг/дл) без повышения риска развития не-

желательных эффектов [15]. Такая же безопасность была в 

дальнейшем подтверждена и в клиническом исследовании 

ODYSSEY OUTCOMES (рис. 3) [14]. 

В новых клинических рекомендациях ESC/EAS по дис-

липидемиям были указаны в качест ве целевых еще более 

низкие уровни ХС ЛПНП, чем ранее [1]. Эти изменения про-

диктованы необходимостью оценки общего клинического 

профиля и профиля риска отдельного пациента. В одном 

из анализов было показано, что хотя пациенты с исходным 

уровнем ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и не получали 

пользы от более интенсивной гиполипидемической терапии 
с точки зрения влияния на общую смертность, а также 

снижения сердечно-сосудистой смертности, однако частота 
реваскуляризации, ИМ, нарушений мозгового кровообращения 
и в целом основных сердечно-сосудистых событий 
была статистически значимо снижена во всех подгруппах 
целевого уровня ХС ЛПНП, в том числе у пациентов 
с относительно низким исходным уровнем ХС ЛПНП [9].
При назначении индивидуальной гиполипидемической 
терапии необходимо учитывать общий профиль пациента, 
включая потенциальную тяжесть инсультов и обусловленное 
ими снижение качества жизни, а также ресурсов, необходимых 
для оказания медицинской помощи, что считается 
многими авторами столь же важным, как и снижение риска 
смерти. Преимущества, которые мы получаем от снижения 
уровня ХС ЛПНП с точки зрения риска развития ишемических 
событий, связаны со стабилизацией атеросклеротической 
бляшки. В недавно опубликованном китайском исследовании, 
в котором приняли участие 267 500 человек с длительностью 
наблюдения от 6 до 19 лет, была проанализирована 
взаимосвязь между липидным профилем и риском развития 
инсульта [16]. Высокие уровни общего ХС, триглицери-
дов и ХС ЛПНП были положительно связаны с повышенным 
риском ишемического инсульта, в то время как при изолированном 
повышении уровня общего ХС <120 мг/дл более 
высоким был риск геморрагического инсульта. Риск обоих 
типов инсульта может быть повышен при уровне ХС липо-
протеидов высокой плотности ниже 50 мг/дл. В то же время 
в исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive 
Reduction in Cholesterol Levels), в котором участ вовали пациенты, 
перенесшие недавно ишемический инсульт или 
транзиторную ишемическую атаку (ТИА), распространенность 
геморрагического инсульта была значительно увеличена 
у пациентов, рандомизированных в группу аторваста-
тина в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (post hoc 
анализ, отношение рисков (ОР) 1,68; 95% доверительный 
интервал (ДИ) 1,09–2,59), в то время как общая частота инсульта 
и сердечно-сосудистых событий была значительно 

Рис. 3. Отдельные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии алирокумабом в исследовании ODYSSEY OUTCOMES [14]. Безопасность 
алирокумаба при медиане лечения 2,8 года (до 5 лет) не отличалась от безопасности плацебо. СД – сахарный диабет.

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021

http://atm-press.ru

7

Актуальные вопросы кардиологии

снижена [17]. Эти данные обусловливают необходимость 

дальнейших исследований, учитывая статистическую неоднородность 
и случайный характер анализа; однако они свидетельствуют 
о необходимости принятия индивидуальных 

терапевтических решений у пациентов с высоким риском 

геморрагического инсульта. В 2020 г. были опубликованы 

результаты исследования TST (Treat Stroke to Target) [18]. 

Основанием для проведения этого исследования стала 

недостаточная изученность целевого уровня ХС ЛПНП для 

снижения сердечно-сосудистых осложнений после инсульта 
на фоне применения интенсивной гиполипидемической 

терапии с помощью статинов после ишемического инсульта/
ТИА атеросклеротического происхождения. В исследование 
было включено 2860 пациентов, которые наблюдались 
в среднем 3,5 года. В группы интенсивного и стандартного 
контроля ХС ЛПНП было включено по 1430 пациентов. 

Средний уровень ХС ЛПНП исходно составлял 3,5 ммоль/л 

(135 мг/дл), а средний достигнутый уровень ХС ЛПНП – 

1,7 ммоль/л (65 мг/дл) в группе интенсивного контроля и 

2,5 ммоль/л (96 мг/дл) в группе стандартного контроля. Исследование 
было остановлено после того, как произошло 

277 из ожидаемых 385 событий первичной конечной точки: 

у 121 пациента (8,5%) в группе интенсивного контроля и у 

156 (10,9%) в группе стандартного контроля (скорректированное 
ОР 0,78; 95% ДИ 0,61–0,98; p = 0,04) (рис. 4). Особо 

следует отметить, что частота внут ричерепных кровоизлияний 
и впервые диагностированного сахарного диабета существенно 
не различалась между двумя группами, что подтвердило 
безопасность достижения более низких уровней 

ХС ЛПНП в группе пациентов после церебрального ишемического 
события. Таким образом, в ходе исследования с 

участием пациентов с ишемическим инсультом или ТИА на 

фоне АССЗ было показано, что целевой уровень ХС ЛПНП 

менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), достигнутый с помощью ста-

тинов, а при необходимости с при соединением эзетимиба, 

ассоциируется с достоверным снижением риска комбинированных 
конечных точек основных сердечно-сосудистых 

событий по сравнению с пациентами с уровнем ХС ЛПНП от 

90 до 110 мг/дл на фоне статинотерапии [18].

В течение многих лет предполагалось, что снижение 

уровня ХС с помощью гиполипидемической терапии может 

негативно повлиять на когнитивные способности, особенно 
у пациентов старших возрастных групп. Анализ длительного 
применения статинотерапии не выявил связи между 

терапией статинами и нейрокогнитивными нежелательными 
явлениями; однако их всё же было недостаточно для 

того, чтобы сделать окончательные выводы [19, 20].

Моноклональные антитела, ингибирующие PCSK9, благодаря 
их мощному гиполипидемическому эффекту обладают 
дополнительным потенциалом для стабилизации ате-

Рис. 4. Исследование TST: кумулятивная частота сердечно-сосудистых событий первичной конечной точки (нефатальный или 
неуточненный инсульт, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия с госпитализацией и последующей неотложной реваскуля-
ризацией, ТИА с каротидной реваскуляризацией или сердечно-сосудистая смерть) среди пациентов, перенесших ишемический 
инсульт/ТИА, была ниже в группе с более низким целевым значением ХС ЛПНП [18]. Частота интракраниальных кровотечений: 
группа <1,8 ммоль/л – 1,3%; группа 2,3–2,8 ммоль/л – 0,9%; ОР 1,38 (95% ДИ 0,68–2,82). Скорректированное ОР 0,78 (95% ДИ 
0,61–0,98); p = 0,04.

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021
http://atm-press.ru

8

Актуальные вопросы кардиологии

росклеротической бляшки, что, в свою очередь, дополни-
тельно снижает частоту сердечно-сосудистых событий, что 
и подтвердилось в исследованиях ODYSSEY OUTCOMES 
и FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with 
PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) [12, 14]. Од-
нако ряд специалистов высказывали опасение, что слиш-
ком низкий уровень ХС, который достигается при приме-
нении ингибиторов PCSK9, может привести к нарушению 
синтеза элементов мозговой ткани и к нарушению когни-
тивных функций. Эти опасения не подтвердились при бо-
лее детальном анализе этих исследований. Общий анализ 
рандомизированных контролируемых исследований, кото-
рые вошли в программу ODYSSEY, показал, что у пациен-
тов, достигших уровня ХС ЛПНП <0,65 ммоль/л (25 мг/дл), 
по сравнению с уровнем ≥0,65 ммоль/л (25 мг/дл) на-
блюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, 
включая неврологические и нейрокогнитивные нарушения, 
за исключением более высокой частоты формирования 
катаракты (2,6 против 0,8%) [21]. Далее, в исследовании 
EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding Antibody Influence 
on Cognitive Health in High Cardiovascular Risk Subjects), яв-
ляющемся частью большого клинического исследования 
FOURIER, были получены данные о состоянии когнитивных 
функций на фоне интенсивного снижения уровня липидов 
[12, 22]. В общей сложности 1204 из 27 564 пациентов, 
включенных в основное исследование FOURIER, наблюда-
лись в течение 19 мес, а их когнитивные функции тестиро-
вались исходно и в конце исследования. Не было выявлено 
существенных различий между группами ни по одному из 
оцениваемых тестов памяти (исполнительная функция, ра-

бочая память, эпизодическая память или психомоторная 

скорость), несмотря на выраженное снижение уровня ХС 

ЛПНП с помощью эволокумаба. Хотя в очередной раз не 

было обнаружено никакой связи между уровнем ХС ЛПНП 

и когнитивными нарушениями, остается неясным, можно 

ли экстраполировать эти результаты за пределы несколь-

ких лет наблюдения и на пациентов, подверженных повы-

шенному риску снижения когнитивных способностей (воз-

раст >75 лет, очень высокий риск АССЗ, ишемический или 

геморрагический инсульт в анамнезе) [23]. Для того чтобы 

сделать окончательные выводы, необходимо продолжать 

наблюдение в группах более высокого риска развития ког-

нитивных нарушений.

Динамика рекомендаций  
по липидснижающей терапии

В клинических рекомендациях ESC/EAS по дислипиде-

миям подчеркивается (в качестве рекомендации класса IA 

с обязательностью исполнения) необходимость снижения 

уровня ХС ЛПНП с помощью препаратов, в первую очередь 

увеличивающих активность или количество функционирующих 
ЛПНП-Р (статины, эзетимиб и ингибиторы PCSK9), 

что, в свою очередь, уменьшает уровень ХС ЛПНП и апо-

липопротеина B [1]. Это связано с доказательством в ходе 

клинических исследований того, что стратегия лечения на 

основе этих препаратов снижает риск сердечно-сосудистых 
событий, их основной механизм действия соответствует 
наиболее распространенному виду дислипидемии 

в отличие от терапии препаратами с другими антилипид-

ными механизмами с недоказанной эффективностью [24]. 

Рис. 5. Целевые уровни ХС ЛПНП в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска согласно рекомендациям ESC/EAS 
2019 г. [1]. АД – артериальное давление, ОХС – общий ХС, СГХС – семейная ГХС, СД1 и СД2 – сахарный диабет 1-го и 2-го типов, 
СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ФР – фактор риска, ХБП – хроническая болезнь почек. 

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021

http://atm-press.ru

9

Актуальные вопросы кардиологии

Согласно ныне действующим российским и европей-
ским рекомендациям по коррекции дислипидемии, сле-
дует достигать более низких уровней ХС ЛПНП (рис. 5) [1, 
4]. Оптимальное лечение должно соответствовать степе-
ни сердечно-сосудистого риска пациента. Новые, более 
строгие цели коррекции ХС ЛПНП у пациентов с высоким 
риском (снижение уровня ХС ЛПНП на ≥50% по сравнению 
с исходным и <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл)) и очень высоким 
риском (снижение уровня ХС ЛПНП на ≥50% по сравнению 
с исходным и <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл)) развития ослож-
нений АССЗ вызвали необходимость применения комби-
нированного лечения с максимально переносимой дозой 
интенсивно действующих статинов (розувастатин, атор-
вастатин) сначала с эзетимибом, а затем с ингибитором 
PCSK9 для достижения этих целей. Более того, для пациен-
тов экстремально высокого риска, у которых, несмотря на 
оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достиг-
нутый уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л, повторно возникают 
сердечно-сосудистые осложнения в течение 2 лет, может 
быть рассмотрен еще более низкий целевой уровень ХС 
ЛПНП – <1,0 ммоль/л [1, 4].
Эффективной тактикой снижения уровня ХС ЛПНП до 
целевых значений является добавление эзетимиба к ста-
тину вместо титрования его дозы. В рандомизированном 
клиническом двойном слепом исследовании 440 паци-
ентов с умеренно высоким/высоким риском были рандо-
мизированы в группы повышения дозы розувастатина в 
режиме монотерапии (с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг) или 
розувастатина (с 5 до 10 мг) в комбинации с эзетимибом 
(10/10 мг) в течение 6 нед [25]. На рис. 6 представлены ос-
новные результаты этого исследования. Хорошо видно, что 
стратегия присоединения эзетимиба дает гораздо более 
выраженный гиполипидемический эффект по сравнению 
со стратегией удвоения дозы розувастатина. Метаанализ 
целого ряда подобных исследований показал, что присо-
единение эзетимиба к статинам приводит к безопасному 
дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 23% [26]. 
Особо следует отметить более высокую безопасность при 
присоединении эзетимиба к статинам по сравнению с уве-
личением дозы статинов.
В резолюции недавно состоявшегося заседания На-

ционального совета экспертов на тему “Актуальные вопро-
сы интенсификации гиполипидемической терапии” актив-
но обсуждалось использование современных комбинаций 
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) с ингибитором 
всасывания ХС эзетимибом и препаратов группы ингиби-
торов PCSK9 в достижении целей лечения дислипидемии 
[27]. Большое внимание уделялось поиску новых возмож-
ностей оптимизации лечения пациента с ОКС для повыше-
ния качества и эффективности липидснижающей терапии.
Эксперты также обратили внимание на необходимость 
решения всё еще актуальной проблемы повышения эф-
фективности и приверженности терапии пациентов для 

достижения целевых уровней ХС ЛПНП. Одним из методов 
решения этой проблемы может быть стратегия ранней ин-
тенсификации липидснижающей терапии, включающей в 
себя стартовое назначение комбинаций препаратов (ста-
тин + эзетимиб, статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9) 
у пациентов очень высокого риска, что может позволить 
врачу как можно быстрее достичь целевых показателей у 
пациента, не теряя времени на шаги по титрованию дозы 
статинов и поэтапному усилению терапии. Следует отме-
тить, что такой подход к более раннему назначению комби-
нированной терапии во многом совпадает с точкой зрения 
ведущих специалистов-липидологов ESC, которые недав-
но представили новый алгоритм гиполипидемической те-
рапии (рис. 7) с использованием комбинаций препаратов в 
качестве стартового лечения пациентов с высоким сердеч-
но-сосудистым риском [28].
 На совете экспертов также уделили внимание ожидае-

мой в 2022 г. фиксированной комбинации розувастатина 
и эзетимиба (препарат Зенон компании Санофи). В отли-
чие от существующих на рынке РФ это первая истинная 
фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба 
в одной таблетке [29, 30]. Сочетание двух липидснижаю-
щих лекарст венных средств в одной таблетке способст-
вует повышению приверженности лечению. Доказано, 
что использование фиксированной комбинации статина с 
эзетимибом у пациентов очень высокого риска на 9% эф-

Рис. 6. Изменение исходного уровня ХС ЛПНП через 6 нед. 
Интенсификация гиполипидемической терапии: добавле-
ние эзетимиба к статину эффективнее удвоения дозы ста-
тина [25]. В рандомизированном двойном слепом клиническом 
исследовании в параллельных группах 440 пациентов 
с умеренно высоким/высоким риском были рандомизиро-
ваны для повышения дозы розувастатина в режиме моно-
терапии (с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг) или розувастатина (с 
5 до 10 мг) в комбинации с эзетимибом (10/10 мг) в течение 
6 нед. Исследование проводили в Северной Америке и Европе. 
Первичная конечная точка: процент изменения уровня 
ХС ЛПНП относительно исходного.

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021
http://atm-press.ru

10

Актуальные вопросы кардиологии

фективнее аналогичной свободной комбинации [31]. Это в 

значительной степени улучшает и контроль дислипидемии. 

По мнению экспертов, фиксированная комбинация статина 

и эзетимиба в одной таблетке позволит также снизить риск 

нежелательных эффектов статина, которые нарастают по 

мере титрования доз до максимальных. Также предлагается 
применять стартовую комбинированную липидснижаю-

щую терапию у пациентов, у которых достижение целевого 

уровня ХС ЛПНП изначально невозможно с помощью моно-

терапии статинами, а в случае выбора комбинации статина 

с эзетимибом предпочтительно назначение в одной таб-

летке [27].

Заключение

 В клинических исследованиях последних лет убеди-

тельно продемонстрирована эффективность и безопас-

ность достижения более низких уровней ХС ЛПНП с тези-

сом “чем выше риск пациента, тем больше преимуществ 

более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП”. Комби-

нированная терапия статинами и эзетимибом (интенсив-

ная гиполипидемическая терапия) должна быть “золотым 

стандартом” лечения пациентов очень высокого риска, 

поскольку она значительно увеличивает шансы на дости-

жение новых целевых показателей ХС ЛПНП. Высокоин-

тенсивный статин плюс эзетимиб, особенно в виде фик-

сированной комбинации (розувастатин + эзетимиб), обес-

печивает значительное снижение концентрации ХС ЛПНП 

(в среднем на 65%) при сопоставимом или даже более 

благоприятном профиле безопасности, чем монотерапия 

статинами высокой интенсивности.

В новых клинических рекомендациях ESC/EAS и Рос-
сийского кардиологического общества взят курс на более 
раннее и интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП, в том 
числе с использованием при необходимости комбиниро-
ванной терапии (статины, эзетимиб и ингибиторы PCSK9), 
что, как ожидается, приведет к максимально достижимому 
уменьшению количества случаев АССЗ и их осложнений, 
особенно у пациентов с более высоким риском, а также к 
улучшению состояния здоровья населения. 
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии 
конфликта интересов.

Список литературы

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-
mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, 
Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, 
Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, 
Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guide-
lines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to 
reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of 
dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and 
European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 
2020 Jan;41(1):111-88.
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, 
Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, 
Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, 
van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, 
Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipo-
proteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence 
from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus 
statement from the European Atherosclerosis Society Consensus 
Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
3. US Preventive Services Task Force; Bibbins-Domingo K, Gross-
man DC, Curry SJ, Davidson KW, Epling JW Jr, Garcia FA, 
Gillman MW, Kemper AR, Krist AH, Kurth AE, Landefeld CS, 
LeFevre ML, Mangione CM, Phillips WR, Owens DK, Phipps MG, 
Pignone MP. Statin use for the primary prevention of cardiovascular 
disease in adults: US Preventive Services Task Force recommenda-
tion statement. JAMA 2016 Nov;316(19):1997-2007.
4. Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА); 
Российское кардиологическое общество (РКО); Российская 
диабетическая ассоциация (РДА). Диагностика и коррекция 
нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения 
атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. 
Атеросклероз и дислипидемии 2020;1(38):7-40.
5. Lambert 
G, 
Sjouke 
B, 
Choque 
B, 
Kastelein 
JJ, 
Hov-
ingh GK. The PCSK9 decade. Journal of Lipid Research 2012 
Dec;53(12):2515-24.
6. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-
oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, 
Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-
shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT 
Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute cor-
onary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 
Jun;372(25):2387-97.
7. Raal FJ, Hovingh GK, Catapano AL. Familial hypercholesterolemia 
treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis 2018 
Oct;277:483-92.
8. Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, Oliva B, García-
Ruiz JM, Mendiguren J, Bueno H, Pocock S, Ibáñez B, Fernán-
dez-Ortiz A, Sanz J. Normal LDL-cholesterol levels are associated 
with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. Journal 
of the American College of Cardiology 2017 Dec;70(24):2979-91.
9. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, 
Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, 
Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, 
Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, 
Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, 

Нет
Да

Оценка исходного 
сердечно-сосудистого 
риска

Пациенты экстремально 
высокого риска

Пациенты очень 
высокого риска

Стартовая терапия 
cтатин + эзетимиб*

Стартовая терапия 
статин + эзетимиб +  
+ ингибитор PCSK9**

Добавление 
ингибитора 
PCSK9

Продолжение 
терапии

Достигнут ли ЦУ ХС ЛПНП?

Рис. 7. Алгоритм назначения стартовой комбинированной 
липидснижающей терапии у пациентов с очень высоким 
рис ком (по [28]). * У пациентов с непереносимостью 
статинов следует рассмотреть возможность применения 
эзетимиба + бемпедоевой кислоты или таргетной терапии 
PCSK9. ** Моноклональные антитела, ингибирующие 
PCSK9, или терапия ингибирующими PCSK9 малыми интерферирующими 
РНК. ЦУ – целевой уровень.

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021

http://atm-press.ru

11

Актуальные вопросы кардиологии

van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Soci-
eties; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on 
cardiovascular disease prevention in clinical practice: developed 
by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical 
practice with representatives of the European Society of Cardiology 
and 12 medical societies; with the special contribution of the Euro-
pean Association of Preventive Cardiology (EAPC). European Heart 
Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
10. Navarese EP, Kolodziejczak M, Kereiakes DJ, Tantry US, O’Con-
nor C, Gurbel PA. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 
monoclonal antibodies for acute coronary syndrome: a narrative 
review. Annals of Internal Medicine 2016 May;164(9):600-7.
11. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators; Mihaylova B, 
Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, 
Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholester-
ol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: me-
ta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet 
2012 Aug;380(9841):581-90.
12. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Mur-
phy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Peder-
sen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocum-
ab and clinical outcomes in patients with cardio vascular disease. 
The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
13. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, Kołodziejczak M, An-
dreotti F, Bliden K, Tantry U, Kubica J, Raggi P, Gurbel PA. Asso-
ciation between baseline LDL-C level and total and cardiovascular 
mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-anal-
ysis. JAMA 2018 Apr;319(15):1566-79.
14. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, 
Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, 
Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, 
Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY 
OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and 
cardio vascular outcomes after acute coronary syndrome. The New 
England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
15. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, 
Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El Shahawy M, Koren MJ, Lepor NE, 
Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ; ODYSSEY LONG 
TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing 
lipids and cardiovascular events. The New England Journal of Med-
icine 2015 Apr;372(16):1489-99.
16. Gu X, Li Y, Chen S, Yang X, Liu F, Li Y, Li J, Cao J, Liu X, Chen J, 
Shen C, Yu L, Huang J, Lam TH, Fang X, He Y, Zhang X, Lu X, Wu S, 
Gu D. Association of lipids with ischemic and hemorrhagic stroke: 
a prospective cohort study among 267 500 Chinese. Stroke 2019 
Dec;50(12):3376-84.
17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, 
Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, 
Welch KMA, Zivin JA; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in 
Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin 
after stroke or transient ischemic attack. The New England Journal 
of Medicine 2006 Aug;355(6):549-59.
18. Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Abtan J, Béjot Y, 
Cabrejo L, Cha JK, Ducrocq G, Giroud M, Guidoux C, Hobeanu C, 
Kim YJ, Lapergue B, Lavallée PC, Lee BC, Lee KB, Leys D, Ma-
hagne MH, Meseguer E, Nighoghossian N, Pico F, Samson Y, 
Sibon I, Steg PG, Sung SM, Touboul PJ, Touzé E, Varenne O, Vi-

caut É, Yelles N, Bruckert E; Treat Stroke to Target Investigators. 
A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. 
The New England Journal of Medicine 2020 Jan;382(1):9.
19. Richardson K, Schoen M, French B, Umscheid CA, Mitchell MD, 
Arnold SE, Heidenreich PA, Rader DJ, deGoma EM. Statins and 
cognitive function: a systematic review. Annals of Internal Medicine 
2013 Nov;159(10):688-97.
20. Samaras K, Makkar SR, Crawford JD, Kochan NA, Slavin MJ, 
Wen W, Trollor JN, Brodaty H, Sachdev PS. Effects of statins on 
memory, cognition, and brain volume in the elderly. Journal of the 
American College of Cardiology 2019 Nov;74(21):2554-68.
21. Robinson JG, Rosenson RS, Farnier M, Chaudhari U, Sasiela WJ, 
Merlet L, Miller K, Kastelein JJP. Safety of very low low-density lipo-
protein cholesterol levels with alirocumab: pooled data from rand-
omized trials. Journal of the American College of Cardiology 2017 
Feb;69(5):471-82.
22. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, Kanevsky E, Schnei-
der J, Wang H, Keech A, Pedersen TR, Sabatine MS, Sever PS, 
Robinson JG, Honarpour N, Wasserman SM, Ott BR; EBBINGHAUS 
Investigators. Cognitive function in a randomized trial of evolocum-
ab. The New England Journal of Medicine 2017 Aug;377(7):633-43.
23. Robinson JG. Low LDL-C levels: likely no short-term cogni-
tive harm. Journal of the American College of Cardiology 2020 
May;75(18):2294-96.
24. Ference BA, Kastelein JJP, Catapano AL. Lipids and lipoproteins in 
2020. JAMA 2020 Aug;324(6):595-6.
25. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershako-
vec AM, Jones-Burton C. Safety and efficacy of ezetimibe added 
on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in 
patients with hypercholesterolemia (the ACTE study). The Ameri-
can Journal of Cardiology 2011 Aug;108(4):523-30.
26. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, Hanson ME, Lowe RS, Lin J, 
Shah AK, Tershakovec AM. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus 
statin and statin monotherapy and identification of factors associated 
with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects 
from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012 Aug;223(2):251-61.
27. Бойцов С.А., Воевода М.И., Гуревич В.С., Дупляков Д.В., 
Ежов М.В., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Недогода С.В., Сер-
гиенко И.В. Актуальные вопросы интенсификации гиполипи-
демической терапии. Атеросклероз и дислипидемии 2022;1.
28. Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgözo ğlu LS, 
Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP. 
Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very 
high-risk patients. European Heart Journal 2021 Oct;ehab718. doi: 
10.1093/eurheartj/ehab718. Online ahead of print.
29. Инструкция по медицинскому применению лекарствен-
ного препарата Зенон®. Регистрационное удостоверение: 
ЛП-005850 от 11.11.2020.
30. Инструкция по медицинскому применению лекарственного 
препарата Розулип® Плюс. Регистрационное удостоверение: 
ЛП-№(000228)-(РГ-RU) от 14.05.2021.
31. Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, Fraas U, Smieszek T, 
Zappacosta S, Laufs U. Non-statin lipid-lowering therapy over time 
in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/eze-
timibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clinical 
Research in Cardiology 2020 Sep 19. doi: 10.1007/s00392-020-
01740-8. Online ahead of print. 

Efficacy and Safety of Achieving Novel Low-density  
Lipoprotein Cholesterol Target Levels: The Role of Combination Therapy
Yu.A. Karpov

Prolonged exposure to high levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) leads to atherosclerotic plaque formation, which causes a wide 
range of symptoms and diseases, depending on the damage to a certain vascular bed – coronary, cerebral, renal arteries, arteries of the lower 
extremities. Over the past decades, lowering LDL-C levels with statins, ezetimibe, and PCSK9 inhibitors has been demonstrated to be asso-
ciated with a significant reduction in the risk of atherosclerotic cardiovascular disorders and related complications. Moreover, more intensive 
lipid-lowering therapy, the strategy of combined use of drugs with different mechanisms of action in particular, has been demonstrated to be 
more effective in preventing fatal and non-fatal cardiovascular events. This paper reviews the new concept of active lipid-lowering therapy with 
earlier use of drug combinations, including fixed-dose combinations of statins and ezetimibe.

Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, lipid-lowering drugs, PCSK9 inhibitors, combination of rosuvastatin and 
ezetimibe.

Атм сферA. Новости кардиологии   2*2021
http://atm-press.ru

12

Новости

CRISPR-терапия при кардиомиопатиях
Генетические кардиомиопатии – частая причина сер-
дечной недостаточности и внезапной смерти. Расширение 
знаний о генетических механизмах их развития пока не 
привело к разработке эффективной долгосрочной этиоло-
гической терапии. Появление технологий редактирования 
генов рассматривается как многообещающая возможность 
радикального излечения за счет исправления мутаций, вы-
зывающих кардиомиопатии. Потенциальными мишенями 
терапевтического редактирования генов могут стать мута-
ции в генах, кодирующих структурные белки (дистрофин, 
титин, тяжелые цепи b-миозина).
Цель генной терапии – замещение мутантного гена 
здоровым, “диким” вариантом. Такой подход ограничен 
возможностью переноса с помощью вирусного вектора 
только генов небольшой длины, а также небольшой дли-
тельностью экспрессии внедренных генов. 
Стратегии редакции генов, при которых мутантный ген 
исправляется с учетом своего окружения, позволяют до-
биться устойчивой экспрессии исправленного гена. Раз-
работано 3 основных типа редактирования генов: разрыв 
гена, восстановление рамки считывания и точная коррек-
ция. Разрыв гена может инактивировать доминантные 
негативные или патологические мутации, приводящие к 
усилению функции, и элиминировать дисфункциональный 
белок. Восстановление рамки считывания может включать 
экспрессию нефункциональных генов, часто за счет сдвига 
рамки или пропуска экзонов вне рамки, что используется 
при мышечной дистрофии Дюшенна. При этом заболева-
нии, вызываемом делециями или дупликациями экзона, 
нарушающими экспрессию белка дистрофина, прогресси-
рует дегенерация мышц и кардиомиопатия.
Недавно разработанная стратегия прецизионной кор-
рекции с использованием редакторов нуклеотидных пар 
или праймеров (CRISPR/Cas9) позволяет исправлять па-
тогенные мутации с точностью до пары нуклеотидов. Такой 
подход может быть использован при кардиомиопатиях, 
обусловленных специфическими точечными мутациями, 
например при гипертрофической кардиомиопатии, вы-
званной мутацией R403Q в гене MYH7. Успешность мето-
дики продемонстрирована на мышиной модели синдрома 
прогерии Хатчинсона–Гилфорда, вызванной мутацией 
гена LMNA. 

Методика применяется и для инактивации генов или 
пропуска экзонов. Например, удалось успешно инактиви-
ровать ген PCSK9 у приматов, вызвать пропуск экзона для 
восстановления экспрессии дистрофина в культуре чело-
веческих кардиомиоцитов и в скелетных мышцах мышей с 
делецией экзона DMD51. К ограничениям метода относят-
ся ограниченное окно редактирования, нежелательное по-
бочное редактирование и нецелевое редактирование РНК.
Терапевтическое редактирование генов может быть 
проведено in vivo или in vitro, в зависимости от целевой 
ткани. При заболеваниях крови (b-талассемия и серповид-
но-клеточная анемия) аутологичные гематопоэтические 
стволовые клетки пациента редактируются in vitro и затем 
реинфузируются. В случае с кардиомиопатиями необхо-
дима эффективная и безопасная доставка редактирующей 
системы. Наиболее перспективным вирусным вектором 
для доставки компонентов CRISPR/Cas9 в сердце считает-
ся аденовирус. Однако его “емкость” ограничена ≈4,7 Кб, 
что обусловливает необходимость раздельной упаковки 
в разные векторы наиболее широко применяемого бел-
ка Cas9 пиогенного стрептококка и его одноцепочечного 
РНК-проводника. Для преодоления этого ограничения раз-
работаны меньшие по размерам варианты Cas9. Доставка 
редакторов нуклеотидных пар или праймеров с помощью 
аденовирусного вектора также ограничена его малой “емкостью”. 
Делаются попытки доставлять эти крупные молекулы 
частями, со специальными компонентами, обеспечивающими 
возможность их последующего объединения 
внутри клетки. Хорошая васкуляризация сердца позволяет 
предположить, что для доставки могут использоваться 
иные принципы, например применение наночастиц.
Сохраняется ряд опасений, существенно ограничивающих 
клиническое применение методик генетического 
редактирования in vivo. Потенциально CRISPR/Cas9 может 
вызывать мутагенез через незапланированные вставки и 
делеции. Хотя на животных моделях редактирования генов 
кардиомиоцитов не наблюдалось значимой токсичности 
и нецелевого воздействия, долгосрочные эффекты 
CRISPR/Cas9 и редакции нуклеотидных пар нуждаются в 
исследовании. Используемые в CRISPR ферменты имеют 
бактериальное происхождение, что вызывает опасения 
относительно их иммуногенности, вероятно требующей 
иммуносупрессии. Наконец, в клинических исследованиях 
наблюдалась токсичность больших доз самого аденовирусного 
вектора, что требует оценки исходной иммунности 
к нему.
Таким 
образом, 
генетическое 
редактирование 
(CRISPR/Cas9-терапия) быстро развивается в ответ на 
клинические запросы, несмотря на большое количество 
опасений. Потенциал этих методик для лечения генетиче-

Новости кардиологии

Материал подготовлен А.В. Мелеховым (докт. мед. 
наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 
лечебного факультета ФГАОУ ВО “Российский национальный 
исследовательский медицинский университет 
им. Н.И. Пи рогова” МЗ РФ, главный терапевт ФГАУ 
“Национальный медицинский ис сле довательский центр 
“Лечебно-реаби литационный центр” МЗ РФ, Москва).